开江物产丰茂，素有米粮仓之称，为兵家必争之地。西汉时期，刘邦被项羽逐出咸阳，率文武将士至汉中，派樊哙接管巴蜀。樊哙至巴蜀即与楚军在今宣汉县将军坪发生激战，大败楚军后屯兵南坝的鹿走山。为保障粮草供给，樊哙带领手下在新宁境内峨城山屯兵，守护开江与梁平之粮仓。

大唐立国之初，反唐首领冉肇则，觊觎新宁粮仓宝塔坝，带领人马，抢掠新宁。驻守夔州的唐宗室赵郡王李孝恭率部迎战。战败后，唐派遣大将李靖领兵平乱。李靖奉旨率樊梨花领八百精兵，征讨乱军。李靖在今开江普安玉皇观一带设伏，冉肇则遭到伏击，死于乱军中。当地百姓为纪念李靖，将现玉皇观下面的一条深沟称之为李靖垭。现出土有“免死碑”为证。

宋淳化四年（993），王小波、李顺领导的农民起义军夔州余部与宋军尹元、常思德激战于县境。

清嘉庆元年（1796），川东白莲教首领徐天德在亭子铺起义，十月初五，率部数万进攻玉皇关。白莲教在新宁境内活动长达8年，嘉庆九年（1804），随着白莲教在全国各地失败，白莲教在新宁的活动暂告结束。

民国二十二年（1933），红四方面军占领开江，同年10月在普安、回龙、宝塔、长田、天师、骑龙、永兴、灵岩、新太等地与敌激战7昼夜，揭开红四方面军反六路围攻的序幕，著名的开江宝塔坝战役由此发生。