秦昭襄王二十二年（前２８５年），始置梓潼县，隶属蜀郡。

西汉高祖五年（前２０２年）分巴郡、割蜀郡之地，在梓潼设广汉郡，郡治梓潼。王莽新朝初始元年（９年）广汉郡改名子同郡。东汉建武元年（２５年），公孙述据蜀，建“大成国”，将子同郡改名就都郡。梓潼县隶属就都郡。东汉建安二十二年（２１７年）分广汉郡之地，在梓潼置梓潼郡。

咸熙二年（２６５年），梓潼郡隶属晋国梁州。后历经东晋、南宋、南齐、南梁等朝，梓潼皆置县，隶属梓潼郡。西魏废帝二年（５５３年），在梓潼置潼州郡（又名潼川郡、东川郡），且将县治迁至稷连（今石牛镇）改县名为安寿县，隶属始州（州治今四川剑阁）。

隋开皇三年（５８３年）撤销置于梓潼的潼州郡，将安寿县治迁于梓潼；大业三年（６０７年），安寿县还名梓潼县，隶属普安郡。

唐初罢郡为州，推行州县二级制，梓潼仍置县。唐贞观元年（627年），梓潼、阴平隶属于剑南道（道治今成都）剑州（州治今剑阁县普安镇）。唐末，梓潼、阴平二县先后隶属于昭武军节度使剑州、后唐东川节度使剑州、后蜀东川节度使剑州。

北宋改州、县二级制为路、州、县三级制，梓潼、阴平二县隶属于西川路剑州，其后又先后隶属于川陕路剑州、利州路剑州。南宋时期，梓潼、阴平二县仍置，先后隶属于利州东路普安军、利州路隆庆府。

元初，撤销阴平县，其辖地并入梓潼，梓潼县隶属于四川等处行中书省广元路保宁府剑州；元至正二十一年（1361年），梓潼县隶属于保宁府（治今阆中）。

明初，在省之下实行府、州、县三级制，普安县、江油县先后撤销，其辖地并入梓潼县，入隶剑州。

清顺治三年（1646年），梓潼县隶属保宁府剑州。雍正五年（公元1727年），梓潼县从保宁府划出，入隶绵州。

民国2年（1913年），“废省改道”，梓潼县隶属川西道（道治成都）；民国3年（1914年），梓潼县隶属西川道（原川西道）；民国17年（1928年），梓潼县直接隶属省府。民国24年（1935年）４月，中国工农红军第四方面军进军梓潼，在县境内设置梓潼、百顷、重华３个县级苏维埃政府，隶属川陕省苏维埃政府。当年红军转移后国民党势力重返梓潼，仍置梓潼县，隶属四川省第十三行政督查区（治绵阳）。

1949年12月20日梓潼县解放，梓潼县隶属川西北临时军政委员会绵阳专区。1950年3月，梓潼县隶属川西行署绵阳专区。1952年，梓潼县隶属四川省绵阳专区。1968年5月，梓潼县隶属绵阳专区；1985年2月，梓潼县隶属绵阳地区。